第2回
Chorioamnionitis and risk of long-term neurodevelopmental disorders in offspring: a population-based cohort study （Am J Obstet Gynecol. 2022 Aug;227(2):287.e1-287.e17.）
産婦人科のトップジャーナルであるAJOGから
絨毛膜羊膜炎の児の長期神経予後への影響をみた研究
- 早産自体の神経予後の影響を除いても,絨毛膜羊膜炎は神経予後に影響するのか？ -
Known: 絨毛膜羊膜炎が神経予後に影響するかもしれない.
Unknown: しかし,その関係はコントラバーシャル.
早産自体も神経予後に影響するし,絨毛膜羊膜炎が早産の原因になる.
この辺りをちゃんと考慮し解析したものはあまりないよね.
目的:
絨毛膜羊膜炎→早産→神経予後 というパスはありそう
絨毛膜羊膜炎→神経予後（早産を介さない）もあるのでは？その大きさは？
というRQに答えたい.
ということで今回用いられた方法が『causal mediation analysis』
産婦人科領域ではまだあまり用いられてなさそうでトップジャーナルに受理された要因だろう.
方法:
A retrospective population-based cohort study in Sweden.
P: A total of 2,228,280 singleton live births and stillbirths between 1998 and 2019
I: Chorioamnionitis +
C: Chorioamnionitis -
O: Neurodevelopmental disorder (cerebral palsy, autism, attention deficit hyperactivity disorder, epilepsy, and intellectual disability)
北欧のデータベースは羨ましいですね...
統計手法:
① Multivariable Cox proportional hazards regression was used to estimate the association between chorioamnionitis and each neurodevelopmental disorder
(↑これだけならよくある研究ですよね)
② A causal mediation analysis of the relationship between chorioamnionitis and neurodevelopmental disorders with preterm delivery (<37 weeks) was performed.
早産の影響を考慮しつつ,絨毛膜羊膜炎自体の直接の神経予後への影響を定量していく.
(↑今回はこれが肝ですね)
①を詳しく↓
交絡因子を3つのステップで増やしている. しっかりしてますね.
Model 1: maternal age at child’s birth, parity, maternal educational level, country of mother’s birth, smoking during pregnancy, maternal height, early-pregnancy BMI, any psychiatric disorders, child’s sex, calendar year of birth, and cohabitation with a partner
Model 2: + major congenital malformations
Model 3: + the mode of delivery
そして,
The robust sandwich estimate of the covariance matrix was used to calculate 95% CIs in all Cox models to account for the sequential births to the same mother
この辺りもちゃんとクラスターを考慮したロバスト推定しております!
（余談ですが,自分の研究では同じ母親が複数回出産したようなクラスターの考慮はGEEを使用しましたね. 正直この辺りはどれか最適解なのか,そもそも最適解があるのかわかりませんね...)
②を詳しく↓
Total effect: the association between chorioamnionitis and the outcomes
を以下にわけてます
Natural direct effect: the association between chorioamnionitis and the outcomes in the absence of preterm birth
→ 媒介変数(早産)の変化を除外した上での絨毛膜羊膜炎の有無での神経予後の変化を見ております.
Natural indirect effect: the association operating through the mediators
→ 絨毛膜羊膜炎があるという上での早産の有無での神経予後の変化を見ております.
CDEも評価してます.
Controlled direct effect: the effect of chorioamnionitis on the outcomes that is not mediated through preterm birth (ie, among term births).
また,以下も評価してます.
The proportion of the total effect between chorioamnionitis and the outcome(s) that was mediated through preterm delivery.
Composite mediator of (ⅰ) preterm delivery and neonatal infection,
and (ⅱ) preterm delivery and respiratory distress syndrome (RDS)
を用いて結合した媒介効果も評価してます.
The joint mediation effect of neonatal morbidity and preterm delivery on the association between chorioamnionitis and the disorders.
詳しくはKRSKさんのブログが非常にわかりやすいです.
このような素晴らしいコンテンツを無償で公開していただいていることに感謝です.
www.krsk-phs.com
感度分析もしっかり行ってます.
感度分析:
1. E-valueを用いた方法
2. アウトカムが診断される前に死亡してしまうとunderestimateの原因になるため
次の更なるアウトカムを含めた解析をした: stillbirth, infant mortality (ie, deathwithin the first year after birth), or any neurodevelopmental disorder (ie, stillbirth, infant death, or epilepsy).
Logistic regression analyses( the same confounders noted in model 2 )
3. より臨床的に明らかな神経学的障害にアウトカムをフォーカスするために,
診断時期を変更した:
3+ years of age for ADHD and intellectual disability,
1+ years of age for diagnoses of autism,
26+ days of age for epilepsy.
4. 欠損補完としてMultiple imputation with chained equationsを行った.
（MIに入れてる変数を明示してないけど使ってる変数でやっているのだろう）
やれることやってるんだぜという感じが出ている.
気合を感じますね.
結果:
A total of 5770 (0.26%) offspring were exposed to chorioamnionitis during pregnancy.
少ないかも...?
①
Exposure to chorioamnionitis increased the hazard ratios of
(1) cerebral palsy (adjusted hazard ratio, 7.43; 95% confidence interval, 5.90-9.37),
(2) autism (adjusted hazard ratio, 1.43; 95% confidence interval, 1.21-1.68),
(3) attention deficit hyperactivity disorder (adjusted hazard ratio, 1.17; 95% confidence interval, 1.03-1.33),
(4) intellectual disability (adjusted hazard ratio, 1.99; 95% confidence interval, 1.53-2.58),
(5) whereas chorioamnionitis was not significantly associated with higher rates of epilepsy in offspring.
（上記はmodel 1の結果）
model 2, 3でも概ね全体の結果,方向は同じでした.
②
Mediation analysis revealed that these associations were mainly explained through preterm delivery; however, increased risk was also observed among term infants.
Effects of chorioamnionitis on cerebral palsy
in natural direct : HR 2.91 (95%CI, 2.01-4.21)
in natural indirect (mediated) : HR 2.57 (95% CI, 1.93-3.41)
This indicates that 70% of the total effect of chorioamnionitis on cerebral palsy was mediated through preterm delivery, and about 30% of the total effect was explained through other undiscovered pathways (other than preterm birth).
Furthermore, 41% of the total effect was jointly mediated through preterm delivery and neonatal infections, and 57% jointly mediated through preterm delivery and RDS.
Similar mediation effects of preterm delivery, neonatal infection, and RDS were also observed for autism, ADHD, and intellectual disability.
感度分析: 結果はロバストでしたよ↓
1. the E-value for the HR and the lower 95% CI were greater than the observed estimates
未測定交絡に対してロバストでした.
2. 死亡など別のアウトカムを含めても同じような結果でした.
3. 診断時期を変更しても同じような結果でした.
4. MIしても同じような結果でした.
結果:
絨毛膜羊膜炎は悪い神経予後 (cerebral palsy, autism, attention deficit hyperactivity disorder, and intellectual disability) と関連する.
そして,その関連は主に早産を介する.
でも早産以外のパスも確かにある.
” Efforts for timely identification and appropriate interventions to treat infections during pregnancy will have sustained benefits in reducing the burden of neurologic complications in children at the population level. ”
と結論している.
批判的吟味:
・CAMのproportionが0.26%しかいない. too smallでは?
既報では4%とされていたり, 自身の持っている日本の大規模データでも
2.5％なのでデータベース上の病名感度が低いと考えられる.
・データベース研究あるあるですが絨毛膜羊膜炎の重症度や
どのうように診断されたかや胎盤病理が不明.
・total effect of chorioamnionitis on cerebral palsyの70%が
早産を介するもので, 残り30%が早産以外のパス.
しかし, 早産+新生児期感染を介するとすると41%
早産+RDSを介するとすると57% となる.
媒介要素が増えてるのになぜ割合が減っているのだろう?
この辺りは考察に触れられていない.
・結論” Efforts for timely identification and appropriate interventions to treat infections during pregnancy will have sustained benefits in reducing the burden of neurologic complications in children at the population level. ”は言い過ぎではないか?
今回の結果からはここまでは言及できないと思う.
感想:
きちんと丁寧に解析しているという印象ですね.
周産期分野にも因果媒介分析が用いられ, 疫学的な観点からも絨毛膜羊膜炎の神経予後への影響を評価したというのは非常に重要な結果だと思います.
基礎研究と臨床疫学研究の両輪をもって頑健な結果を目指していくのが望ましいように思います.
